弱视发病机理的临床视觉电生理研究进展

　　弱视是指眼部无明显器质性病变，以功能性因素为主所引起的远视力≤0.8 且不能矫正者。弱视仅发生在视觉尚未发育成熟的幼儿期，主要是在小儿视觉发育敏感期内由于各种影响视觉发育的眼病和ö或视环境的不良，使双眼功能长期紊乱，视觉系统神经元功能形态和神经生化机制异常而致，为儿童较为常见的眼病。国外有学者统计，弱视的患病率为学龄前儿童及学龄期儿童的1.3%～3%。一般人群中2%～2.5% 患者有弱视。我国1985 年普查结果，儿童弱视的发病率为2.83%。弱视按照发病原因可分为斜视性、屈光参差性、屈光不正性、形觉剥夺性及先天性五大类，斜视性、屈光参差性、屈光不正性、形觉剥夺性统称为发育性弱视。

　　弱视的发病机制非常复杂，多年来人们一直在临床和基础从不同角度进行研究。除了常用的形态学、电生理学研究之外，还运用了近年来飞速发展的药理学、分子生物学及免疫细胞组化学等新技术，使弱视的发病机制研究更加深入和明朗。视觉电生理检查是最早应用于弱视发病机理研究的方法之一，具有客观性、无创性和对病变的视网膜各层至视皮层进行分层定位等特点，近年来，随着多焦视觉电生理的出现，使弱视的发病机制研究又向前推进了一步。以下将从不同的检查方法对弱视发病机制研究的进展作一综述。

　　1　视觉眼电图(EOG)

　　EOG主要反映视网膜色素上皮层和感光细胞外节复合体的功能。以往认为弱视患者的EOG正常，说明弱视患者的视网膜色素上皮层的功能正常。但Williams (1995) 在对弱视眼的EOG研究中，发现弱视眼的平均值低于对侧非弱视眼，在大多数时间位点上差异有显著性，而在任何时间位点上从左和右对照眼获得的平均值之间无显著性差异，这些结果提示视网膜色素上皮受损。

　　2　闪光视网膜电图(F-ERG)

　　诸多认为F-ERG 来自于感受器细胞、Muller 细胞和视网膜色素上皮细胞。F-ERG 问世以来，许多学者对弱视患者的F-ERG 进行过细致研究，其结果都未发现异常。弱视患者的F-ERG正常，这表明弱视眼外层和中层视网膜功能正常，因此临床上EOG、F-ERG 既不能用于弱视的诊断，也不能用于疗效的鉴别。

　　3　图像视网膜电图(P-ERG)

　　在弱视发病机制的研究中，其视网膜是否受累是一直争论的焦点之一。20 世纪70 年代末P-ERG 问世以后，这个问题的探讨有了很大的进展，它采用棋盘黑白方格反转刺激，其起源来自视网膜的神经节细胞层及内丛状层。国外比较有代表性的研究是Arden (1985)记录了62 名弱视患者的P2ERG，发现弱视眼与正常眼相比，振幅都有统计学意义的下降，提示弱视眼的视网膜功能受损。国内李建东、阴正勤等的研究也都支持这一论断。弱视患者导致P-ERG 振幅降低的原因，可能是由于神经节细胞前视网膜内环路功能失调而引起的神经节细胞活动不足，或是神经节细胞本身功能降低所致，目前这一结论已为大多数人所接受。但Hess等的研究却得出过相反的结论，其记录的弱视病人P-ERG 并无异常，推测弱视发病机理主要涉及较高级的视觉中枢，与视网膜及神经节细胞的关系不大。以后有研究者通过P-ERG与P-VEP 同步记录的方法也得出和Hess 相似的结论(见后面) ，看来这个问题还有待于进一步探讨。

　　4　闪光视觉诱发电位(F-V EP)

　　临床上应用一均匀无图像的闪光刺激视网膜，通过放在枕区头皮表面的电极所记录到的电位称为闪光视诱发电位。Davis曾作过斜视性弱视眼在高频闪光刺激时，F-VEP 振幅与正常对照组相比没有改变。目前大多数的研究表明，弱视患者的F-VEP 没有改变，从另一个方面证实弱视的外层及中层视网膜功能正常。

　　5　图形视觉诱发电位(P-VEP)

　　应用专门的图像刺激视网膜，经过平均叠加技术，从枕区的头皮面记录到的特殊电信号称为图像VEP (P-V EP) ，它主要反映视网膜黄斑区、视路和视皮质的功能，在应用视觉电生理技术对弱视的研究中，以P-VEP 的研究最为广泛和深入。许多临床检测结果表明弱视的P-VEP 振幅降低，潜时延长，以振幅降低最明显。视觉发育的研究根据感受野不同，将视觉系统分为XYW 三个细胞系统，视觉通路中存在三种神经纤维，由视锥和视杆细胞接收来的视觉信息传达到视网膜神经节细胞的三种细胞感受野，通过相应的三种神经纤维分别传入视皮质17，18，19 区的相应感受野神经元。目前认为X 细胞主要处理空间信息，Y 细胞主要处理运动时间信息，W细胞与眼球运动的控制有关，黄斑区视锥细胞接受来的精细图像刺激，传导到X 细胞，X 细胞神经纤维投射到视中枢17 区，17 区主要和形觉的细节有关。Hubel 和W iesel 等(1964～1969) 首先应用视觉诱发电位研究弱视猫，在正常视觉系统发育及弱视发病的神经电生理机制上取得了重大突破，提出“视皮质为弱视主要受损部位”的观点，并因此荣获1981 年诺贝尔生理医学奖。此后，关于这方面的研究层出不穷，到上世纪90 年代初，这方面的研究基本完善，结论趋向一致，认为弱视患者可能存在屈光系统、视网膜感光细胞及注视性质的影响使视网膜神经节X 细胞有效视觉信息传入减少而影响视路发育。但此在弱视发病因素中不是主要的，弱视发病的主要机制是在儿童时期由于各种原因视觉信息传入减少使明显依赖于视觉经验的视皮层发育障碍而导致弱视。Shan在对屈光参差性弱视的稳态VEP 的研究中，采用不同大小和时间频率的刺激方式，分别刺激小细胞视觉系统和大细胞视觉系统，结果只有弱视眼与正常组的非主势眼小细胞系统的P 波振福之间有明显的差别，认为在屈光参差性弱视中，只有小细胞的功能不正常。Kubova 等也通过VEP 证实在弱视眼中大细胞通路可能不受损害。Krzystkow a 等研究斜视性弱视患者的VEP，观察P1 波和N 2 波，结果发现弱视眼的P1 波的振幅眼显下降，认为VEP 的改变能够证实在斜视性弱视眼，由于影像不等而使双眼竞争扰乱了视信息的传入，从而影响球后视路的发育而导致弱视。

　　6　P-V EP 与P-ERG 的同步记录

　　P-V EP 和P-ERG 代表了视觉系统不同水平的生物电活动，P-ERG 主要反映中央视野的平均敏感度，而P-VEP 则与视力的关系较为密切，P-ERG 反映视网膜节细胞功能变化优于P-VEP，而PVEP 对视觉信息传递的变化较敏感。由于其有各自的特点，两者同步记录比单一的P-V EP 或P-ERG 检测提供了更全面的信息，有助于了解弱视病变对整个视觉系统的影响，探讨各级视觉组织的功能状况和变异，并可观察和分析彼此间的联系。同时还可以分析电位传导过程在两个层次的时程分配，分析传导延搁发生的部位。特别有利于对各类弱视的神经生理学机制的探讨。YinZQ采用P-V EP 和P-ERG同步记录法连续记录研究斜视性弱视猫，结果发现两者都受影响，只是P-VEP 在整个记录过程中变化的持续时间更久一些。推测弱视患者的视网膜内层及其以后的部分都受到不同程度的损害。李晓清采用P-V EP 与P-ERG 同步记录的方法，分别对斜视性弱视和屈光参差性弱视的儿童的弱视眼进行电生理检测，弱视眼P-ERG 记录使用双眼注视，注视者调整寻找b 波最大振幅的方法(作者认为这样使实验结果更可信) ，并与正常对照组儿童进行比较，其结果均为弱视眼P-ERG 与正常儿童组比较并无明显异常。而P-V EP 的N 75潜伏期，P100潜伏期较正常儿童组延长，P100振幅下降。认为斜视性弱视、屈光参差性弱视的损害，神经传导的时间延迟主要发生在视觉通路视网膜以上的部位，视网膜并无明显的受损，这一问题还有待于进一步探索。

　　7　多导VEP

　　多导VEPs 即多通道记录(12～ 48 个电极) ，是在头皮表面选取多个点(一般需12个点以上) ，作VEP 测定，然后对所记录的各通道数据进行二次处理，得到VEP 地形图(Visual evoked potential mapping) 又叫VEP 拓扑图(Visual evoked potential topography)。VEP 地形图是研究VEP 起源定位的重要方法之一，能进一步了解视网膜病变和视路病变在大脑皮层的分布。正常儿童双眼或单眼全视野刺激多导VEP 呈水平对称分布，O z 位PVEP 振幅最大。赵勘兴等检测37名斜视性和屈光参差性儿童后发现，斜视性弱视全视野刺激患眼时，地形图有半视野刺激的效应，分布呈对称状并且对侧眼也有轻微的半视野刺激效应，而屈光参差性弱视的患眼和健眼呈对称分布，并没有半视野刺激效应，提示两者的发病机制可能不同。斜视性弱视的对侧眼并非正常。内斜视性弱视半视野刺激患眼时，颞侧视网膜的反应大于鼻侧视网膜，说明内斜视性弱视眼鼻侧视网膜存在一定的抑制。

　　8　多焦视网膜电图(MERG) /多焦视觉诱发电位(MVEP)

　　20 世纪90 年代初，Sutter 等[25 ]研制了一种多焦(或称多刺激野) ERG/VEP (multi-focal ERG/VEP) ，应用m 系列控制伪随机刺激方法，同时分别刺激视网膜多个不同部位，用一个常规电极记录多个不同部位的混合反应信号，再用计算机作快速Walsh 变换，把对应于各部位的波形分离提取出来，并将视网膜各部位的反应振幅构成立体地形图，从而可定量和直观评价视网膜功能。目前该项技术作为临床视觉电生理的最新手段正在全世界逐渐推行使用，为视觉电生理的发展开辟了一个新纪元。这种系统可分别分析视觉系统的线形成分和非线形成分，从而反应视觉系统不同层次的功能。

　　8.1　MERG

　　MERG是通过计算机化的m序列和反应周期之间的相关技术处理得到局部反应情况。根据反应的不同，MERG 可分为一阶反应(first-order kernel) 和二阶反应(second-order kernel)。一阶反应是视网膜对单个输入信号的完全独立响应，MERG 一阶反应密度(即单位面积的反应幅度) 的分布与感光细胞密度的分布一致，在中央凹很高，并随离心度的增加而迅速下降； 二阶反应是前后两次刺激相互作用的反应，等于前后两次相同状态刺激相互作用的平均反应减去前后两次不同状态刺激相互作用的平均反应。关于MERG各成分的起源，许多学者从基础和临床上进行不同的探讨，结论尚未统一。Horiguchi]认为MERG一阶反应以ON和OFF双级细胞的反应为主，二阶反应主要是视网膜内层反应。Hood认为MERG一阶反应的双相波起源分别与传统ERG的a，b 波起源相同，但Kondo的结论却相反，目前M ERG在弱视发病机制方面的研究国外尚未见报道。国内杨蕾记录了9 例单眼性弱视的M ERG 的一阶反应和二阶反应，分析结果为弱视眼与非弱视眼的一阶反应的第1～5 环的反映密度及潜时各组间无差异，弱视眼与非弱视眼的二阶反应的第一环的反应密度各组间有明显差异，2～5 环的反应密度无明显差异，潜时均无明显差异。作者认为弱视眼视网膜感光细胞层无异常改变，不存在损害，其黄斑部可能存在视网膜内层及X 型神经节细胞的损害，而神经信息的传递在视网膜层无延长。

　　8.2 　MVEP

　　MVEP 的原理与MERG相似。相比传统的VEP，虽然其起源及一阶反应和二阶反应的生理意义尚未阐明，有研究表明MV EP 可以详细分析弱视在视野各部位的特征，对一些轻度的弱视眼有更高的敏感性，近几年来用于弱视的研究比较多。余敏忠记录了5例内斜视眼的MVEP，与正常对照眼比较，斜视性弱视眼的MVEP在中央视野潜伏期延长，振幅下降，这种改变随离心度的增加而减少，并且鼻颞侧具有不对称性。内斜视眼的MVEP 在颞侧视野潜伏期延长，振幅下降。作者认为在内斜视眼对双眼匹配图像刺激的异化作用在视网膜颞侧和中央区较其它部位的下降显著，从而使对应于视网膜颞侧和中央区的视皮层优势柱神经元受到较大抑制而发生弱视。另外，他还研究了屈光参差性和屈光不正性弱视眼MVEP，发现屈光参差性弱视眼患者弱视眼仅在视野中心区域出现VEP 潜伏期延长，振幅降低，周边区域无明显改变。这是否意味着这两种弱视的视中枢损害存在差异，还有待于进一步研究。

　　9　结语

　　弱视的发病机制非常复杂，涉及多个方面和层次，目前对于这个课题的研究已经从分子生物学、免疫组化学等方面得到深入。视觉电生理作为一种常用的手段在弱视发病机制研究中也在不断的发展，比如双眼总和VEP、视差刺激VEP、立体VEP、CSF等，从双眼相互作用方面对弱视进行功能检测。在动物眼建立弱视模型，再结合电生理的方法可以对弱视的形态学及功能学改变方面有更深入的认识。目前对于弱视发病机制的研究，视网膜是否受累仍存在争议，对弱视发病机理研究中视皮质对传入的选择性、视觉抑制的机理、立体视的发生机理、弱视发展中各级神经元的可塑性变化等方面，仍有许多问题待研究，视觉电生理学的发展将为这方面的研究提供更好的研究手段。