弱视治疗的研究进展

　　弱视是导致儿童单眼视力低下的常见原因。虽然在不同国家和种族，弱视的发病率随着视力检测水平的变化而不同，但是弱视仍然影响着至少1%的人群[1、2]。在我国儿童弱视的发病率为0.81%~2.80%[3、4]。早期治疗，弱视对很多病人的影响是可以完全或者基本逆转的。目前弱视治疗包括矫正屈光不正、遮盖疗法、压抑疗法、知觉学习以及药物治疗等，本文将对不同的弱视治疗方法进行讨论。

　　1、屈光不正的矫正

　　屈光不正的矫正是弱视治疗基础，在此基础上再结合遮盖或者压抑疗法。由于治疗的紧迫性，通常给病人一起处方多种治疗方法。但是研究显示，一段时间的屈光不正矫正本身也能帮助改善视觉缺陷或者增强遮盖治疗的依从性[5、6]。

　　Po-Liang Chen等对屈光参差性弱视儿童进行的前瞻性研究发现[7]：56/60名患儿（93%）的logMAR视力提高了2行或更多，平均提高0.38logMAR视力；这种视力提升发生在戴镜后4~12周，然后进入一个视力提升非常缓慢的平台期；最初的视力越好，治疗效果也就越好，但屈光参差量（<4D）的影响比较小。因此他们认为：3~7岁屈光参差性弱视儿童仅进行屈光矫正后4个月内视力可以提高4行左右，有一半基本治愈；如果4个月内视力没有进一步提升，再考虑附加其他治疗。Susan A.Cotter等对年龄为3~7岁的84名屈光参差性弱视儿童进行了前瞻性、多中心的研究也发现[8]：只戴矫正其屈光不正的眼镜而没有额外的治疗，77%的患者视力提高2行或以上，27%的患者弱视治愈，30周后视力提升达到一个稳定状态。

　　Susan A.Cotter等对12名平均年龄5.0±0.9岁未经治疗的斜视性弱视患者进行了前瞻性研究发现[9]，只矫正屈光不正，有9名患者

（75%）视力提高了2行或以上，平均提高2.2±1.8行，这种视力提升一直持续到25周。他们的研究再次证实了Stewart等2004年提出的在仅仅矫正屈光不正后斜视性弱视的视力仍能提升[10]。但是作者同时说明需要更大样本的研究才能得到更合理的结论。

　　由此可见对于3~7岁弱视的儿童，尤其是屈光参差性弱视，矫正屈光不正就可以达到弱视治疗的效果，附加的治疗可以在配镜后4个月甚至半年再酌情给予。

　　2、遮盖疗法

　　遮盖是弱视的标准治疗方法。遮盖类型多种多样，其治疗策略因人而异。2006年David KW和美国儿童眼病研究组（Pediatric Eye Disease Investigator Group，PEDIG）[11]进行了一项对180名儿童弱视的前瞻性随机临床试验发现：一组每天遮盖2h加近距离作业1h视力提升平均1.1行，而仅戴矫正眼镜的对照组视力提升仅0.5行（P=0.006）。该研究表明对于3~7岁、同时伴随斜视和/或屈光参差的中到重度弱视，在戴矫正眼镜后给予每天2h遮盖加1h近距离作业能更好的提高视力。

　　但是，对于每天的遮盖时间目前尚存争议。Timothy Hug回顾分析了21名全天遮盖和24名部分遮盖（每天遮盖时间1~6h）患者的治疗效果[12]，发现全天遮盖的疗效优于部分遮盖，全天遮盖比部分遮盖可使更多的患者（82%：40%）视力很快的提升（平均6周：26周），但是这种差异没有统计学意义。我们一项318例636只眼屈光不正性弱视患儿大样本的回顾性研究[13]发现双眼交替遮盖与单眼部分遮盖弱视眼视力进步有效率的差异没有统计学意义，但治疗前后融合范围和立体式锐度的人数差异有统计学意义。

　　因此我们认为：尽管全天遮盖可能使视力提升更好更快，但弱视的治愈目标不仅是矫正视力达到正常，更重要的是双眼视功能的建立，尤其是立体视的建立。交替遮盖或全天遮盖的遮盖疗法使患儿失去双眼同时视物的机会，对双眼视功能的建立产生影响，甚至破坏已有的双眼视功能，单眼部分遮盖更有利于双眼视的建立。减少遮盖可以同时避免或减轻遮盖疗法伴随的心理情感压力[14]。

　　3、压抑疗法

　　阿托品压抑疗法是弱视遮盖疗法的一种替代方法。阿托品麻痹了优势眼的调节，使其近距离成像模糊而迫使患儿使用弱视眼。当优势眼为远视眼时，如果在睫状肌麻痹下欠矫达一定程度，这时也可以压抑看远。一般压抑疗法只用于轻到中度弱视（矫正视力大于0.2），因为当弱视眼矫正视力低于0.2时，仅仅依靠优势眼成像模糊是不够的。相对于遮盖疗法，压抑疗法具有更高的依从性。

　　2002年PEDIG的多中心随机临床试验比较了419名3~7岁的中度弱视（20/40至20/100）儿童分别采用阿托品压抑疗法和遮盖疗法治疗6个月后的效果[15、16]，结果发现两种方法提升视力的程度相似，表明两种方法都适合3~7岁的轻度弱视儿童，但发现遮盖疗法能更快的提升视力而且治疗后的视力要更好一点。压抑疗法的优点主要体现在易操作和低费用。2008年PEDIG进一步研究其中169名弱视儿童继续接受随访的情况，虽然有残余弱视，但是在3~7岁接受治疗后提高的弱视眼视力可以保持到10岁，治疗刚开始接受阿托品或者遮盖治疗的结果相似。

　　2004年Repka等多中心的前瞻性的随机临床试验中发现[17]，对于3~7岁的中度弱视儿童阿托品每周1次的压抑疗法的效果与每日1次相同。

　　对使用阿托品的优势眼的远视不进行矫正可以加强阿托品的治疗效果[18]，相当于阿托品压抑疗法联合了光学压抑法，但可能由于家长忽视随访导致优势眼发生治疗相关性弱视[19]。2009年PEDIG报道了180名3~7岁的中度弱视患儿阿托品联合光学压抑疗法治疗弱视的随机临床研究[20]，一组给予优势眼每周1次阿托品，另一组给予阿托品联合光学压抑疗法即不矫正优势眼的远视度，治疗18周后阿托品加光学压抑比单纯阿托品压抑治疗的患者视力提升情况更好（平均2.8：2.4行），视力达到20/25及以上者更多（40%：29%），并且阿托品加光学压制疗法没有1例发展成持续性弱视。

　　压抑疗法一般适用于中度弱视，但是近来阿托品或者光学压抑疗法在重度弱视的治疗效果也有报道。Micheal X等2009年报道了2项采用压抑疗法治疗重度弱视的前瞻性、多中心的随机临床试验[21]。第1项为60名3~6岁重度弱视儿童，分别给予优势眼每周1次阿托品加平光镜片和优势眼每周1次阿托品加屈光全矫镜片，治疗18周后视力提升平均为5.1行和4.5行。第2项为40名7~12岁的重度弱视儿童，分别给予优势眼每周1次阿托品或优势眼每天2h遮盖，治疗17周后视力提升分别为1.5行和1.8行。

　　由此可见：阿托品压制疗法提高了弱视治疗的依从性，具有与遮盖疗法相同的效果；每周1次阿托品压抑疗法适用于不同程度、不同年龄儿童的弱视治疗，联合光学压抑法效果更好，但需严格地定期复查避免治疗相关性弱视发生。

　　4、知觉学习

　　知觉学习是指通过训练而提高执行特异性知觉任务的能力[22]。目前的研究多是遮盖对侧眼，对弱视眼进行训练，这相当于遮盖疗法和知觉学习的联合，可能缩短治疗的时间。在知觉学习研究中，被试者专注地使用他们的弱视眼以完成精细的视觉分辨任务，使他们弱视眼视觉系统极限受到挑战，因此学习也就更彻底和积极。被试眼反复暴露在相同的视觉刺激下可以获得神经反馈。因此有学者认为弱视者的知觉学习反映了大脑利用弱视眼学习如何注意并利用来自视觉任务的主要的或者可靠的信息，相当于加强了大脑神经元的联系，而非建立新的联系，同时知觉学习提供了强化的、积极的以及可以监控的视觉经验，这可能比仅仅依靠遮盖对侧眼让弱视眼做近距离活动更有效[23]。

　　知觉学习可以显著提高弱视患者的视觉功能，包括游标视力（vernier acuity）[24、25]、位置视力（positional acuity）[26-28]、对比敏感度（con－trast sensitvity）[29-31]、一级和二级字母确认（first-and second-order letter identification）[32-34]。如果知觉学习的效果局限在练习过的刺激、条件和任务上，将限制其在弱视中的治疗价值。但是研究发现，许多任务的知觉学习效果是可以传递的，至少部分传递到Snellen视力上，如对比度觉察任务。除了视力提升，其他视功能比如立体视（Stereoacuity）和视觉计数（vi－sual counting）都有提高[27-35]。但是并不是所有的练习都会发生传递[33、34]，哪些因素影响着知觉学习的传递效果还有待进一步研究。

　　目前，关于弱视患者的知觉学习时间剂量效果关系还没有确定。有研究显示弱视患者的练习时间比普通知觉学习的时间长10~15小时，主要取决于弱视程度，严重弱视可能需要超过35000次练习（接近50h）才能达到平台期，视力达到原来的5倍[27]。值得注意的是越长时间的知觉学习在成人弱视中的作用越明显，同时年龄可能不是弱视知觉学习效果的主要限制因素。对于知觉学习效果的持续时间，Li和Levi研究在位置分辨训练中，弱视眼的提升视力稳定了3~12个月[35]；在Polat等的大样本成人弱视者研究中，在训练结束后，视力提升维持了12个月[29]；Zhou等报道的少数患者提升的视力可以维持至少1年[30]。

　　我们认为知觉学习联合遮盖疗法可能在短时间内获得最优的疗效，同时给大龄儿童和成人弱视带来希望。弱视的家庭治疗耗时耗力，但最终在密切监测下的基于家庭网络训练的方法，将更有利于减少弱视治疗时间和治疗费用。当然，在知觉学习广泛应用于弱视临床治疗之前，还有很多问题需要解决，比如需要大样本的临床研究以确定剂量-效应（dose-re－sponse）关系，以及预后与弱视类型、程度的关系。

　　5、药物治疗

　　左旋多巴/卡比多巴作为遮盖疗法的补充，对弱视的治疗效果还在进一步研究。口服左旋多巴（levodopa）能补充和增加人体内的多巴胺，改善视觉功能。卡比多巴（carbidopa）为外周多巴胺脱羧酶抑制剂，抑制左旋多巴在脑外脱羧，使血液中更多的左旋多巴进入大脑脱羧为多巴胺，从而发挥作用，并减少左旋多巴在外周产生多巴胺的副作用。Dadeysa S等报道了口服左旋多巴胺/卡比多巴治疗3~12岁斜视性弱视儿童的疗效[36]，发现使用左旋多巴/卡比多巴的干预组比使用安慰剂的对照组视力提升超过两行者多(15/15:9/15，P<0.005）；而小于8岁的病人中视力提升作用更加明显；随访6个月后，没有观察到显著的视力回退。复查并根据情况调整用药情况对左旋多巴治疗的患者很重要[37]。但这些药物的精神神经系统副作用阻碍了其在弱视常规临床治疗中的应用。

　　对于常规治疗疗效差或无效的弱视患者可考虑使用配合药物治疗，越来越多的药物治疗研究显示药物治疗可能会成为弱视治疗中的一种可选方法，但由于药物的副作用使其不能成为常规的治疗手段。

　　总之，目前弱视治疗取得许多进展，但仍有许多问题需待解决。弱视的治疗不仅是视力的提升，更重要的是双眼视功能的恢复。大龄儿童和成人弱视治疗的方法和有效性有待提高。在弱视治疗过程，既要考虑视力和双眼视功能的康复的医疗问题，也要考虑经济和时间效益的问题，以及患者及其家属负面的情感影响和压力。知觉学习可能成为适用于不同年龄的弱视有效的治疗方法。作为小儿眼科医生仍应该寻找并研究更有效的、更容易被接受的、负面影响最低的方法，同时应该避免不必要治疗或不需要的长时间治疗。

1.Thompson JR,Woodruff G,Hiscox FA,et al.The incidence and prevalence of amblyopia detected in childhood.Public Health,1991,105(11):455.

2.Attebo K,Mitchell P,Cumming R,et al.Prevalence and causes of amblyopia in an adult population.Ophthalmology,1998,105(1):154.

3.He M,Huang W,Zheng Y,et al.Refractive error and visual impairment in school children in rural southern China.Ophthalmology,2007,114,(2):374.

4.He M,Zeng J,Liu Y,et al.Refractive error and visual impairment in urban children in southern Chi－

na.Invest Ophthalmol Vis Sci,2004,45(3):793.

5.Steele AL,Bradfield YS,Kushner BJ,et al.Successful treatment of anisometropic amblyopia with spectacle alone.J AAPOS 2006,10：37.

6.Stewart CE,Fielder AR,Stephens DA,et al.Treatment of unilateral amblyopia:factors influencing visual outcome.Invest Ophthalmol Vis Sci，2005，46(9)：3152.

7.Po-Liang Chen,Jiann-Torng Chen,Ming-Cheng Tai,et al.Anisometropic amblyopia treated with spectacle correction alone:possible factors predicting success and tTime to start patching.American Jour－nal of Ophthalmology,2007,143,(1):54.

8.Susan A.Cotter,Pediatric Eye Disease Investigator Group.Treatment of anisometropic amblyopia in children with refractive correction.Ophthalmology,2006,113,(6),895.

9.Susan A.Cotter,Allison R.Edwards,Robert W.Arnold,et al.Treatment of strabismic amblyopia with refractive correction.American Journal of Ophthalmology,2007,143（6）:1060.

10.Stewart CE,Moseley MJ,Fielder AR,et al.Refractive adaptation in amblyopia:quantification of effect and implications mol，2004,88:1552.

11.Wallace DK,Pediatric Eye Disease Investigator Group.A randomized trial to evaluate 2 hours of daily patching for strabismic and anisometropic amblyopia in children.Ophthalmology，2006，113,(6)：904.

12.Hug T.Full-time occlusion compared to part-time occlusion for the treatment of amblyopia.Optometry,2004,75(4)：241.

13.王小涛，刘陇黔，李平惠.双眼交替遮盖与单眼部分遮盖治疗屈光不正性弱视的疗效比较.四川医学,2007，28(8):945.

14.Koklanis K,Abel LA,Aroni R.Psychosocial impact of amblyopia and its treatment:a multidisciplinary study.Clin.Exp.Ophthalmol，2006，34(8)：743.

15.The Pediatric Eye Disease Investigator Group.Arandomized trial of atropine vs patching for treat－ment of moderate amblyopia in children.Arch Ophthalmol，2002，120(3)：268.

16.The Pediatric Eye Disease Investigator Group.A randomized trial of atropine vs patching for treatment of moderate amblyopia.follow-up at age 10 years.Arch Ophthalmol，2008，126(8)：1039.

17.Repka Mx,Cotter SA,Bech RW,et al.Pediatric Eye Disease Investigator Group.A randomized trial of atropine regimens for treatment of moderate am－blyopia in children.Ophthalmology，2004，111(11):2076.

18.Kaye SB,Chen SI,Price G,et al.Combined optical and atropine penalization for the treatment of strabismic and anisometropic amblyopia.J AA－POS，2002，6(5)：289.

19.Morrison DG,Palmer NJ,Sinatra RB,et al.Severe amblyopia of the sound eye resulting from atropine therapy combined with optical penalization.J Pedi－atr Ophthalmol and Strabismus，2005，42(1)：52.

20.Pediatric Eye Disease Investigator Group.Phar-macological plus optical penalization treatment for amblyopia：results of a randomized trial.Arch Ophthalmol，2009，127(1)：22.

21.Repka MX,Kraker RT,Bech RW,et al.Treatment of severe amblyopia with weekend at－ropine:Results from 2 rAAPOS，2009，13（3）:258.

22.Ahissar M,Hochstein S.The reverse hierarchy theory of visual perceptual learning.Trends in Cognitive Sciences，2004，8(10):457.

23.Levi DM,Li RW.Improving the performance of the amblyopic visual system.Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci，2009，364(1515)：399.

24.Levi DM,Polat U.Neural plasticity in adults with amblyopia.Proc Natl Acad Sci USA.1996，93(13):6830.

25.Levi DM，Polat U，Hu YS.Improvement in vernier acuity in adults with amblyopia.Practice makes better.Invest Ophthalmol Vis Sci，1997，38(8)：1493.

26.Li RW,Levi DM,Klein SA.Perceptual learning improves efficiency by retuning the decision template for position discrimination.Nat Neurosci,2004，7(2):178.

27.Li RW,Provost A,Levi DM.Extended perceptual learning results in substantial recovery of positional acuity and visual acuity in juvenile amblyopia.In－vest Ophthalmol Vis Sci，2007，48(11):5046.

28.Li RW,Young KG,Hoenig P,et al.Perceptual learning improves visual performance in juvenile amblyopia.Invest Ophthalmol Vis Sci，2005，46(9):3161.

29.Polat U，MaNaim T，Belkin M，et al.Improving vision in adult amblyopia by perceptual learning.Proc Natl Acad Sci USA，2004，101(17):6692.

30.Zhou Y,Huang C,Xu P,et al.Perceptual learning improves contrast sensitivity and visual acuity in adults with anisometropic amblyopia.Vision Res,2006，46(5)：739.

31.Huang CB,Zhou Y,Lu ZL.Broad bandwidth of perceptual learning in the visual system of adults with anisometropic amblyopia.Pro Natl Acad Sci USA,2008，05(10)：4068.

32.Levi DM.Perceptual learning in adults with amblyopia:a reevaluation of critical periods in hu－man vision.Dev Psychobiol,2005，46(3)：222.

33.Chung ST,Li RW,Levi DM.Identification of con－tras-defined letters in adults with amblyopia bene－fits from perceptual learning.Vision Res，2006，46(22)：3853.

34.Chung ST,Li RW,Levi DM.Learning to identify near-threshold luminance-defined and contrast-de－fined letters in observers with amblyopia.Vision Res，2008，48(27)：2739.

35.Li RW,Levi DM.Characterizing the mechanisms of improvement for position discrimination in adult amblyopia.J Vis，2004，4(6)：476.

36.Dadeya S,Vats P,Malik KP.Levodopa/carbidopa in treatment of amblyopia.J Pediatr Ophthalmol Strabismus，2009，46(2)：87.

37.Abrams MS.The use of levodopa in the treatment of bilateral amblyopia secondary to uncorrected high hypermetropia.J Pediatr Ophthalmol Strabismus，2008，45(3):174.